Подпроект Mapping Cancer Markers (Картирование маркеров рака)
Результаты исследования от команды MCM (май 2025 г.)
Опираясь на результаты наших предыдущих исследований, мы изучаем гены, которые имеют наивысшую оценку и ассоциируются с различными видами рака, в рамках проекта по картированию онкомаркеров (MCM).
В этом обновленном исследовании основное внимание уделяется PDE8B (фосфодиэстеразе 8B), гену, который участвует в синтезе гормонов и имеет измененную экспрессию при различных видах рака.
Проект: Картирование онкомаркеров
Опубликовано: 21 мая 2025 г.
Терминология
Прогностический маркер: биологический признак, связанный с клиническими исходами, такими как выживаемость или прогрессирование заболевания.
Вторичный посредник: небольшая молекула, которая вырабатывается в ответ на гормон или рецепторы на поверхности клетки. Вторичные посредники усиливают сигнал, активируя нижележащие белки, которые вызывают физиологическую реакцию.
мРНК: Промежуточный продукт, полученный из ДНК, который может быть подвергнут дальнейшей обработке для получения функциональных белков.
Значение p: число от 0 до 1, которое показывает, насколько вероятно, что результат был получен случайно; меньшее значение p (обычно ниже 0,05, обозначаемое как p < 0,05) предполагает, что результат, скорее всего, обусловлен реальным эффектом, а не случайным изменением.
Рисунок 1. Структура белка PDE8B (UniProt).
Фон
Проект MCM - это крупномасштабная инициатива, направленная на улучшение лечения рака и научных исследований с помощью данных. Сравнивая миллионы образцов тканей, как здоровых людей, так и больных раком, мы исследуем, что является движущей силой рака на самом фундаментальном уровне - генном.
Эта работа стала возможной благодаря щедрому вкладу волонтеров WCG, которые играют решающую роль в проведении анализов, помогающих нам идентифицировать эти генетические маркеры. По состоянию на 6 мая 2025 года волонтеры MCM получили более 2,6 миллиарда результатов, которые являются неотъемлемой частью общих целей по выявлению маркеров для раннего выявления рака и стратификации риска. Мы чрезвычайно благодарны за вашу постоянную поддержку!
В рамках проекта MCM мы выявили 26 генов, повышающих риск развития рака легких. В предыдущих статьях мы изучали другие гены, такие как DYNLT1 и GCM1, но в этом обновленном исследовании основное внимание уделяется PDE8B.
PDE8B - это ген, который вырабатывает белок под названием фосфодиэстераза (PDE), который помогает контролировать реакцию клеток на сигналы.
PDE работают путем расщепления небольших молекул внутри клетки, которые действуют как посредники, помогая клетке “понимать” внешние сигналы и реагировать на них изнутри. PDE8B отвечает за мониторинг уровней специфического типа мессенджера, называемого циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ).
цАМФ является важнейшим промежуточным звеном в клетке, активирующим процессы, связанные с ростом, метаболизмом и выработкой гормонов.
Регулируя уровень цАМФ, ФДЭ играют уравновешивающую роль в организме, предотвращая чрезмерную активацию сигналов, вызывающих воспаление или способствующих развитию рака. По сравнению с другими PDE, PDE8B очень хорошо воздействует на цАМФ, что делает его ключевым регулятором уровня цАМФ на клеточном уровне и в организме [PMID: 18514160].
PDE8B высоко экспрессируется в эндокринных органах, таких как щитовидная железа и яички (рис. 2), где он поддерживает сбалансированный уровень цАМФ, регулируя выработку различных гормонов.
Например, в щитовидной железе PDE8B помогает поддерживать соответствующие уровни тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) [PMID: 18514160, PMID: 20373981]. Когда уровень PDE8B слишком низок, нарушается нормальный рост клеток и метаболизм, что может привести к развитию заболеваний щитовидной железы и рака [PMID: 18514160].
Изменения в уровнях PDE8B, как в генетических инструкциях (мРНК), так и в самом белке, были обнаружены при различных видах рака. Например, уровни мРНК PDE8B, как правило, выше в клетках рака щитовидной железы (рисунок 3). Однако, несмотря на то, что изменения были обнаружены при различных видах рака, PDE8B был четко связан только с исходами у пациентов с раком легких. При раке легких PDE8B считается полезным прогностическим маркером: более высокие уровни PDE8B связаны с улучшением выживаемости (рис. 4).
Рисунок 2. Экспрессия PDE8B в различных тканях (Human Protein Atlas). PDE8B высоко экспрессируется в щитовидной железе и умеренно - в других тканях, таких как паращитовидная железа и яички.
Рисунок 3. Уровень мРНК PDE8B повышен при различных типах рака, но особенно повышен при раке щитовидной железы, что, вероятно, отражает ее роль в передаче сигналов ТТГ/Т3/Т4 (Атлас белков человека).
Рисунок 4. В частности, при аденокарциноме легкого высокая экспрессия PDE8B (розовая кривая) связана со значительно более высокой выживаемостью (p < 0,001), чем низкая экспрессия PDE8B (синяя кривая). PDE8B не был идентифицирован как прогностический маркер для других видов рака (Human Protein Atlas).
Исследование PDE8B
Роль PDE8B в развитии рака легких
Экспрессия PDE8B может быть связана с улучшением исходов при раке легких, но ее влияние зависит от подтипа рака легких. При одном из видов рака легких, называемом аденокарциномой (ADC), пациенты с высоким уровнем PDE8B имеют гораздо больше шансов на выживание (рис. 5А). Однако при другом типе плоскоклеточного рака (SQC) уровни PDE8B, по-видимому, не влияли на выживаемость (рис. 5B).
Рисунок 5. Кривая выживаемости Каплана-Мейера для аденокарциномы легкого 1 стадии (ADC) (A) и плоскоклеточного рака легкого (SQC) (B). Этот график описывает вероятность выживания (ось y) с течением времени (ось x). (А) Высокая экспрессия PDE8B (красная кривая) связана с большей вероятностью выживания по сравнению с низкой экспрессией PDE8B (черная кривая) при ADC в легких. В частности, высокая экспрессия ассоциируется со снижением риска на 65% (ОР = 0,35 (0,22 - 0,55), р = 1,3 ≈ 10-6). (B) Высокая экспрессия PDE8B не связана с большей вероятностью выживания по сравнению с низкой экспрессией PDE8B при SQC (ОР = 1,04 (0,72 - 1,51), p = 0,83)). Рисунки, сгенерированные с помощью KM Plotter.
В нескольких исследованиях изучалась роль PDE8B в развитии рака легких. Хотя некоторые анализы показывают, что более высокие уровни PDE8B могут быть связаны с более высокими шансами на выживание, его роль в развитии рака может быть более тонкой, чем считалось ранее. Недавнее экспериментальное исследование показало, что снижение уровня PDE8B может привести к тому, что распространенный химиотерапевтический препарат пеметрексед (PMX) в более низких дозах будет лучше воздействовать на клетки рака легких [PMID: 39001537]. Интересно, что блокирование PDE8B само по себе не замедляло рост рака, но при использовании PMX ингибирование PDE8B помогало химиотерапии работать более эффективно. Это говорит о том, что PDE8B может влиять на рак тонким образом, возможно, влияя сразу на несколько различных клеточных процессов.
Связь между высоким уровнем PDE8B и лучшей выживаемостью при раке легких может зависеть от того, курил ли человек в прошлом. Когда исследователи рассматривают выживаемость пациентов с ADC отдельно в зависимости от их статуса курильщика, преимущество в выживаемости от высокого уровня PDE8B наблюдается только у пациентов, которые курили ранее (рис. 6А).
Между тем, у пациентов, не курящих в анамнезе, польза снижается, но не является существенной (рис. 6Б). Эти различия могут быть связаны с тем, как сигаретный дым влияет на поведение клеток и сигнальные пути, связанные с раком, которые были выявлены в предыдущих исследованиях [PMID: 24179496, PMID: 31664853]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы уточнить наше понимание PDE8B и прояснить взаимосвязь между экспрессией PDE8B, историей курения и исходами рака легких.
Рисунок 6. Кривая выживаемости Каплана-Мейера при аденокарциноме легкого 1-й стадии (ADC) у пациентов с курением в анамнезе (А) и у пациентов, которые никогда не курили (Б). (А) Высокая экспрессия PDE8B (красная кривая) связана с более высокой вероятностью выживания на 88% у пациентов с курением в анамнезе (ОР = 0,12 (0,04 - 0,36), р = 3,7 ≈ 10-6). (B) Высокая экспрессия PDE8B не связана со значительно большей вероятностью выживания у пациентов, не курящих в анамнезе (ОР = 0,56 (0,19 - 1,67), p = 0,29). Данные получены с помощью KM Plotter.
Вывод
PDE8B является главным регулятором в клетке, оказывая каскадное воздействие на рост, метаболизм и выработку гормонов посредством регулирования уровня цАМФ. Хотя его экспрессия варьируется в зависимости от типа рака, более высокие уровни связаны с выживаемостью при раке легких, особенно среди пациентов с курением в анамнезе. Эти данные свидетельствуют о том, что PDE8B может влиять на реакцию рака на лечение и что PDE8B может быть ценным маркером для будущей диагностики и разработки методов лечения. Поскольку мы продолжаем изучать молекулярные маркеры рака легких, PDE8B представляет собой еще одного многообещающего кандидата для будущих исследований, которые могут изменить нашу жизнь.
Если у вас есть какие-либо вопросы, комментарии или идеи, мы будем рады их услышать! Не стесняйтесь делиться своими мыслями на форуме проекта.
Спасибо вам за то, что вы являетесь ценным сторонником World Community Grid!
Команда MCM
https://www.worldcommunitygrid.org/research/mcm1/overview.do
Хотите принять участие в распределенных вычислениях, тогда, Вам сюда:
https://boinc.berkeley.edu/wiki/Simple_view
https://boinc.berkeley.edu/download_all.php
Ссылка на git-хаб, где лежат исходники программы-клиента BOINC.
https://github.com/BOINC/boinc
Ссылка на телеграмм https://t.me/TSCRussia
Загруженные файлы:
Результаты исследования от команды MCM (июль 2025 г.)
Результаты исследования от команды MCM (июль 2025 г.)
Как сообщалось в наших предыдущих публикациях, мы изучаем гены, которые имеют наибольший рейтинг и ассоциируются с различными видами рака, в рамках проекта по картированию онкомаркеров (MCM). Эта статья посвящена безэквивалентному регулятору клеточного цикла (ECD), гену, который участвует в регуляции роста и репарации.
Проект: Картирование раковых маркеров
Опубликовано: 14 июля 2025 г.
Терминология
Транскрипция: процесс, при котором ДНК “копируется” для создания промежуточной молекулы, называемой РНК, которая в дальнейшем транслируется для создания белков. Процесс транскрипции позволяет использовать инструкции, закодированные в ДНК, для создания функциональных белков в клетке.
Коактиватор транскрипции: белок, который взаимодействует с другими белками-партнерами, чтобы “включить” экспрессию определенного гена и активировать транскрипцию.
Пролиферация: процесс роста и деления клеток, который необходим для поддержания жизнедеятельности клеток, но при отсутствии контроля может привести к раку.
Клеточный цикл: серия строго регламентированных этапов, через которые проходит клетка для репликации. Это включает интерфазу (фазы G1, S и G2), которая представляет собой рост клеток и репликацию ДНК, за которой следуют ядерное и клеточное деление (фаза M).
p53: белок, который защищает от ракового роста и избыточной пролиферации, но часто мутирует или отсутствует при многих видах рака.
E2F: белок, который необходим для “включения” генов, обеспечивающих прогрессирование в течение клеточного цикла.
Рисунок 1. Белковая структура ECD (UniProt).
Фон
Проект MCM использует возможности крупномасштабного компьютерного анализа, чтобы улучшить наше понимание рака и способов его лечения. Исследуя миллионы сигнатур здоровых и раковых тканей, мы, систематически выявляем ключевые факторы развития рака, начиная с самого начала.
Этот проект реализуется благодаря вкладу наших добровольцев, чьи вычислительные мощности позволяют идентифицировать важные гены, определяющие прогрессирование рака легких и эффективность лечения. По состоянию на июль 2025 года волонтеры MCM получили более 2,7 миллиарда результатов, которые помогли нам определить генетические маркеры, определяющие риск и тяжесть развития рака. Мы высоко ценим вашу постоянную поддержку!
Проект MCM привел к открытию 26 генов с высокой оценкой, которые связаны с развитием рака легких. Мы исследовали PDE8B в нашем обновленном исследовании за май 2025 года, и следующий ген, на котором мы сосредоточимся, - это ECD.
ECD, белковый продукт гена ECD, выполняет множество функций в клетке, что делает его ключевым игроком как при здоровых, так и при раковых заболеваниях. Ниже кратко описаны его ключевые функции.
Коактивация транскрипции
ECD может функционировать как коактиватор транскрипции. Это означает, что ECD работает совместно с другими белками в ядре, “включая” гены в процессе, называемом транскрипцией, когда генетическая информация копируется из ДНК, чтобы получить инструкции для производства белков, которые выполняют различные функции в организме. Ключевым белком-партнером ECD является р300, который регулирует транскрипцию многих генов, в том числе тех, которые участвуют в пролиферации клеток. Хотя пролиферация является нормальной частью роста и заживления, если ее не контролировать, она может привести к раку. Поскольку ECD помогает регулировать этот процесс, это подтверждает его роль в развитии рака [PMID: 19919181,PMID:23307074].
Рисунок 2. Схема коактивации транскрипции ECD.
Прогрессирование клеточного цикла
Помимо своей роли в транскрипции генов, ECD также непосредственно влияет на пролиферацию клеток. Этот процесс регулируется клеточным циклом, серией строго регламентированных этапов, которые обеспечивают деление клеток в нужное время.
Движущей силой клеточного цикла является белок под названием E2F, который активирует гены, необходимые для завершения деления. Как правило, E2F регулируется другим белком под названием Rb, который обеспечивает репликацию клеток только тогда, когда это необходимо. ECD может напрямую связываться с Rb, освобождая E2F, позволяя E2F-опосредованному прогрессированию клеточного цикла продолжаться.
При чрезмерной активности ECD может быть нарушен контроль над клеточным циклом, что потенциально может привести к неконтролируемой репликации клеток и повышению риска развития рака. Однако потеря ECD также может быть вредной. Без достаточного количества ECD активность E2F может быть слишком ограниченной, что может препятствовать нормальному делению клеток, необходимому для таких важных процессов, как восстановление клеток. Таким образом, активность ECD должна тщательно регулироваться для поддержания надлежащего контроля клеточного цикла [PMID: 19640839].
Рисунок 3. Схема связывания ECD-Rb и его влияние на прогрессирование клеточного цикла, опосредованное E2F. При высоком уровне ECD высвобождается E2F, что приводит к усилению пролиферации в течение клеточного цикла.
Супрессорная регуляция опухолей
Несмотря на свою роль в передаче сигналов, способствующих росту, ECD в определенных условиях также замедляет процессы, препятствующие росту. Например, ECD является положительным регулятором р53, одного из важнейших белков для подавления роста опухоли.
В не раковых условиях р53 расщепляется белком MDM2, который поддерживает низкий уровень р53. ECD может связываться с MDM2 и предотвращать деградацию p53; таким образом, повышая активность p53 и способствуя опосредованной p53 репарации и остановке клеточного цикла [PMID: 16849563].
Рисунок 4. MDM2 способствует разрушению p53. Изолируя MDM2, ECD помогает стабилизировать p53, который усиливает свою противоопухолевую активность.
Сочетая анти - и пролиферативную роль ECD
Как описано выше, ECD может способствовать пролиферации клеток, взаимодействуя с p300 и Rb. Однако ECD также может защищать от рака, поддерживая передачу сигналов p53, пути подавления опухоли, который предотвращает деление поврежденных клеток. Эти, казалось бы, противоположные роли можно лучше понять, изучив более широкую картину развития рака. При многих видах рака р53 инактивируется или мутирует, а это означает, что роль ECD, стабилизирующая р53, не имеет значения. Следовательно, в этом контексте пролиферативная роль ECD становится более доминирующей и с большей вероятностью способствует прогрессированию рака [PMID:36400749].
Проявление ЭКД
ECD можно обнаружить практически в каждом органе тела, особенно высоко его содержание в пищеварительной системе (рис. 5). Экспрессия ECD, совпадающая с его присутствием в различных тканях, была обнаружена при множественных видах рака, таких как колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичек и рак легких (рис. 6).
Как и ожидалось, учитывая его парадоксальную роль в пролиферативных и антипролиферативных процессах, ECD связан как с благоприятными, так и с неблагоприятными исходами при различных видах рака. Например, высокая экспрессия ECD связана с улучшением выживаемости при мультиформной глиобластоме, типе рака головного мозга. И наоборот, экспрессия ECD связана с более неблагоприятными исходами при почечно-хромофобном раке почки (также называемом почечно-клеточной карциномой). Таким образом, при оценке роли ECD в развитии рака важно учитывать специфику ткани и пациента.
Рисунок 5. Экспрессия ECD в тканях (Protein Atlas).
Рисунок 6. Экспрессия белка ECD была обнаружена при различных видах рака (Protein Atlas).
ECD при раке легких
Большинство исследований по ECD на сегодняшний день проводилось в контексте других видов рака, таких как рак молочной железы, желудка и шейки матки, и его роль при раке легких остается в значительной степени неизученной. Однако данные о результатах лечения пациентов свидетельствуют о том, что пациенты с аденокарциномой легкого (ADC) и низкой экспрессией ECD имеют большую вероятность выживания (рис. 7А). Однако при другом типе рака легких, называемом плоскоклеточной карциномой (SQC), уровни ECD, по-видимому, не влияют на выживаемость (рис. 7B).
В нашем предыдущем исследовании мы обнаружили, что различия в показателях выживаемости при ADC, основанные на экспрессии PDE8B, были связаны с курением. В частности, только у пациентов с ADC, которые курили в анамнезе, показатели выживаемости улучшились при высокой экспрессии PDE8B. Что касается ECD, то как курильщики, так и некурящие с ADC имели улучшенную выживаемость при низкой экспрессии ECD (рис. 8). Примечательно, что некурящие, по-видимому, в большей степени выигрывают от низкой экспрессии ECD (ОР: 2,29 у некурящих против 1,36 у курильщиков). Однако, учитывая короткий период наблюдения за исследованием, на эти результаты могут влиять и другие факторы, такие как возраст, пол и наличие других сопутствующих заболеваний (например, ожирения).
Рисунок 7. Кривая выживаемости Каплана-Мейера при аденокарциноме легкого (ADC) (A) и плоскоклеточном раке легкого (SQC) (B). Этот график описывает вероятность выживания (ось y) с течением времени (ось x). (А) Низкая экспрессия ECD (черная кривая) связана с большей вероятностью выживания при ADC легких по сравнению с низкой экспрессией ECD (красная кривая). В частности, низкая экспрессия ECD по сравнению с высокой экспрессией ECD связана с большими шансами на выживание (ОР = 1,47 (1,23-1,75), р = 1,4 ≈ 10-5). (B) Низкая экспрессия ECD не связана с большей вероятностью выживания при SQC по сравнению с высокой экспрессией ECD (ОР = 1,02 (0,84-1,24), p = 0,83). Рисунки, сгенерированные с помощью KM Plotter.
Рисунок 8. Кривая выживаемости Каплана-Мейера при аденокарциноме (ADC) у пациентов с курением в анамнезе (А) и у пациентов, которые никогда не курили (Б). Низкая экспрессия ECD (черная кривая) связана с более высокими шансами на выживание у пациентов с курением в анамнезе (ОР = 1,36 (1,05-1,78), p = 0,02) и у тех, кто не курил в анамнезе (ОР = 2,29 (1,21-4,3), p = 0,0084). Данные получены с помощью KM Plotter.
Несмотря на то, что РМЖП еще недостаточно хорошо изучена при раке легких, она связана с исходами при раке шейки матки, молочной железы и желудка (рисунок 9).
При раке шейки матки “подавление” ECD уменьшает характер роста опухоли в клеточных моделях, что позволяет предположить, что ECD является ключевым фактором в процессе заболевания [PMID:34670863].
При раке молочной железы экспрессия ECD положительно коррелирует со степенью злокачественности. Классификация рака - это метод классификации, используемый для оценки прогноза и потенциального ответа на лечение путем характеристики внешнего вида и поведения раковых клеток под микроскопом. Более высокие уровни РМЖП обнаруживаются при раке более высокой степени злокачественности [PMID:22270930]. Это говорит о том, что может существовать потенциальная связь между РМЖП и прогрессированием рака молочной железы, которую следует изучить.
При раке желудка ECD необходим для метастазирования, процесса, при котором рак распространяется на отдаленные участки по всему организму и часто становится неизлечимым [PMID: 29706618].
Рисунок 9. Связь между ТБЭ и негативными исходами при различных видах рака. Роль ТБЭ при раке легких все еще изучается.
Вывод
ECD - это ген, который управляет многими процессами, ведущими к развитию рака, включая рост, пролиферацию и метастазирование. Он уже был идентифицирован как важный маркер рака молочной железы, шейки матки и желудка, но недавние анализы указывают на связь между ECD и раком легких. Как и в случае с другими видами рака, высокая экспрессия ECD коррелирует с более низкой выживаемостью при аденокарциноме легкого (ADC). Поскольку мы продолжаем изучать молекулярные признаки, определяющие рак легких, ECD является еще одним многообещающим маркером для терапии и диагностики ADC, которые изменят жизнь пациентов.
Если у вас есть какие-либо вопросы, комментарии или идеи, мы будем рады их услышать! Не стесняйтесь делиться своими мыслями на форуме проекта.
Спасибо, что продолжаете поддерживать World Community Grid и расширяете возможности наших исследований!
Команда MCM
https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/article.s?articleId=825
https://www.worldcommunitygrid.org/research/mcm1/overview.do
Хотите принять участие в распределенных вычислениях, тогда, Вам сюда:
https://boinc.berkeley.edu/wiki/Simple_view
https://boinc.berkeley.edu/download_all.php
Ссылка на git-хаб, где лежат исходники программы-клиента BOINC.
https://github.com/BOINC/boinc
Ссылка на телеграмм https://t.me/TSCRussia
Загруженные файлы:
