Цитата:
prb от 10.02.2023, 23:28
Команда OpenZika опубликовала новый исследовательский документ, в котором описывается прогресс, достигнутый ими после партнерства с WCG. (машинный перевод)
Краткая история проекта OpenZika. (Источник:https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/article.s?articleId=779)
Доктор Каролина Орта Андраде (Faculdade de Farmácia Universidade Federal de Goias, LabMo) вместе с доктором Шоном Экинсом (Collaborations Pharmaceuticals, Inc.) и доктором Александром Перриманом (Университет Рутгерса – Медицинская школа Нью-Джерси) запустили проект OpenZika в мае 2016 года в сотрудничестве с IBM WCG для выявления возможных ингибиторов вируса Зика. Пациенты, пораженные этим вирусом, страдают параличом нервной системы, а дети, рожденные от матерей, пораженных вирусом, имеют серьезные дефекты развития головного мозга. Хотя это уже представляло огромную угрозу в Бразилии, оно могло стать глобальной угрозой, если не было быстро разработано лечение. Огромная вычислительная мощность WCG позволила команде быстро протестировать миллионы соединений в поисках возможных ингибиторов различных целей вируса Зика. К ноябрю список из 7600 потенциальных соединений был проверен для проверки их эффективности против хеликазы NS3, белка вируса Зика, который позволяет ему раскручивать свою дуплексную РНК. Список молекул был сокращен до восьми соединений, безопасность пяти из которых впоследствии была подтверждена исследованием, проведенным в Калифорнийском университете в Сан-Диего. В марте 2017 года команда была готова перейти ко второму этапу проекта. Команда использовала сервер для создания большой библиотеки из 30,2 миллиона соединений, которые нужно было протестировать против белков протеазы NS2B-NS3, хеликазы NS3 и полимеразы NS5. Выполнение компьютерного скрининга в этой большой библиотеке стало возможным только благодаря совместным усилиям добровольцев World Community Grid (WCG). Тесты этих 30,2 миллиона соединений продолжались до декабря 2018 года, когда команда проанализировала дополнительную базу данных соединений, предоставленную ChemBridge. Список из одного миллиона соединений был проверен на их эффективность против полимеразы NS5, метилтрансферазы NS5 и хеликазы NS3; в конечном итоге сократив его до 55 представляющих интерес соединений. Результаты были отправлены в Калифорнийский университет для оценки вируса, а также в Университет Сан-Паулу для оценки белков вируса Зика в июле 2019 года. Благодаря сообществу из 80 000 добровольцев, которые жертвовали в среднем почти 73 года процессорного времени в день на проект WCG, команда OpenZika смогла завершить свое моделирование, и проект был завершен в декабре 2019 года. Следующий этап был сосредоточен на экспериментальной проверке и приоритетности выбранных молекул.
Рисунок 1. Общее количество лет ЦП, пожертвованных проекту OpenZika, неуклонно росло с мая 2016 года по декабрь 2019 года.
Новые разработки В октябре 2022 года четыре года исследований команды завершились публикацией в Journal of Chemical Information and Modeling[1]. В документе освещается вычислительный процесс и этапы проверки, выполняемые во время и после анализа WCG. Исследовательская группа опубликовала результаты для трех важных белков вируса Зика: NS3hel, NS2B-NS3pro и NS5 RdRp. Используя WCG, исследователи провели поиск миллионов коммерчески доступных соединений и определили 61 соединение, представляющее интерес для дальнейшего скрининга и оптимизации. После массовых расчетов стыковки соединения были отфильтрованы с использованием моделей машинного обучения, разработанных группой LabMol, для выявления тех, которые обладали цитозащитным действием против вирусной инфекции Зика. Затем были сохранены соединения, которые, как предполагалось, преодолевали гематоэнцефалический барьер, чтобы выбрать те, которые могли бы противодействовать воздействию вируса на центральную нервную систему. Наконец, проверка медицинской химии выявила и отобрала соединения с желаемыми характеристиками, присутствующими в существующих лекарствах.
Рисунок 2: Описание конвейера обнаружения; создано Бруной К.П. Соуза из лаборатории доктора К. Орта Андраде.
Из почти 404 миллионов результатов, сгенерированных WCG, что составляет почти 93 тысячи лет вычислений, 61 попадание было приоритетным для тестирования. Используя ферментативные и фенотипические анализы, в конечном итоге были выбраны пять соединений, поскольку они ингибируют функцию или дестабилизируют три представляющих интерес вирусных белка: протеазу NS2B-NS3, геликазу NS3 и белки-полимеразы NS5. Дальнейшие тесты выявили, что 8 соединений способны защищать клетки от гибели, вызванной вирусом, при этом демонстрируя низкую клеточную токсичность в клетках печени и почек. Два набора из 5 и 8 молекул перекрываются для двух соединений, названных авторами LabMol-301 и LabMol-212.
Доктор Каролина Орта Андраде: «Эта работа продемонстрировала важность интеграции вычислительных и экспериментальных подходов, а также потенциал крупномасштабных совместных сетей для продвижения проектов по поиску лекарств от забытых болезней и новых вирусов, несмотря на отсутствие доступных данных о прямой противовирусной активности и цитопротекторном эффекте, что отражает достоверность расчетных прогнозов». Результаты этого исследования впечатляют, и дальнейшая оптимизация может привести к тому, что эти молекулы будут тестироваться в качестве противовирусных препаратов для лечения вируса Зика. В настоящее время исследователи ищут партнеров для проведения оптимизации с использованием химического синтеза и дальнейших экспериментальных проверок. Мы благодарим добровольцев, которые сделали эти выводы возможными, и команду OpenZika за то, что они поделились этим захватывающим обновлением и за их постоянное участие в WCG. Если у вас есть какие-либо комментарии или вопросы, пожалуйста, оставьте их в этой теме, чтобы мы ответили. Спасибо за Вашу поддержку.
_____________________________________________________________________________
[1] Melina Mottin, Bruna Katiele de Paula Sousa, Nathalya Cristina de Moraes Roso Mesquita, Ketllyn Irene Zagato de Oliveira, Gabriela Dias Noske, Geraldo Rodrigues Sartori, Aline de Oliveira Albuquerque, Fabio Urbina, Ana C. Puhl, José Teófilo Moreira-Filho, Guilherme E. Souza, Rafael V. C. Guido, Eugene Muratov, Bruno Junior Neves, João Hermínio Martins da Silva, Alex E. Clark, Jair L. Siqueira-Neto, Alexander L. Perryman, Glaucius Oliva, Sean Ekins, and Carolina Horta Andrade. Discovery of New Zika Protease and Polymerase Inhibitors through the Open Science Collaboration Project OpenZika. Journal of Chemical Information and Modeling, 62(24), 6825-6843, 2022. DOI: 10.1021/acs.jcim.2c00596
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jcim.2c00596
Команда OpenZika опубликовала новый исследовательский документ, в котором описывается прогресс, достигнутый ими после партнерства с WCG. (машинный перевод)
Краткая история проекта OpenZika. (Источник:https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/article.s?articleId=779)
Доктор Каролина Орта Андраде (Faculdade de Farmácia Universidade Federal de Goias, LabMo) вместе с доктором Шоном Экинсом (Collaborations Pharmaceuticals, Inc.) и доктором Александром Перриманом (Университет Рутгерса – Медицинская школа Нью-Джерси) запустили проект OpenZika в мае 2016 года в сотрудничестве с IBM WCG для выявления возможных ингибиторов вируса Зика. Пациенты, пораженные этим вирусом, страдают параличом нервной системы, а дети, рожденные от матерей, пораженных вирусом, имеют серьезные дефекты развития головного мозга. Хотя это уже представляло огромную угрозу в Бразилии, оно могло стать глобальной угрозой, если не было быстро разработано лечение. Огромная вычислительная мощность WCG позволила команде быстро протестировать миллионы соединений в поисках возможных ингибиторов различных целей вируса Зика. К ноябрю список из 7600 потенциальных соединений был проверен для проверки их эффективности против хеликазы NS3, белка вируса Зика, который позволяет ему раскручивать свою дуплексную РНК. Список молекул был сокращен до восьми соединений, безопасность пяти из которых впоследствии была подтверждена исследованием, проведенным в Калифорнийском университете в Сан-Диего. В марте 2017 года команда была готова перейти ко второму этапу проекта. Команда использовала сервер для создания большой библиотеки из 30,2 миллиона соединений, которые нужно было протестировать против белков протеазы NS2B-NS3, хеликазы NS3 и полимеразы NS5. Выполнение компьютерного скрининга в этой большой библиотеке стало возможным только благодаря совместным усилиям добровольцев World Community Grid (WCG). Тесты этих 30,2 миллиона соединений продолжались до декабря 2018 года, когда команда проанализировала дополнительную базу данных соединений, предоставленную ChemBridge. Список из одного миллиона соединений был проверен на их эффективность против полимеразы NS5, метилтрансферазы NS5 и хеликазы NS3; в конечном итоге сократив его до 55 представляющих интерес соединений. Результаты были отправлены в Калифорнийский университет для оценки вируса, а также в Университет Сан-Паулу для оценки белков вируса Зика в июле 2019 года. Благодаря сообществу из 80 000 добровольцев, которые жертвовали в среднем почти 73 года процессорного времени в день на проект WCG, команда OpenZika смогла завершить свое моделирование, и проект был завершен в декабре 2019 года. Следующий этап был сосредоточен на экспериментальной проверке и приоритетности выбранных молекул.
Рисунок 1. Общее количество лет ЦП, пожертвованных проекту OpenZika, неуклонно росло с мая 2016 года по декабрь 2019 года.
Новые разработки В октябре 2022 года четыре года исследований команды завершились публикацией в Journal of Chemical Information and Modeling[1]. В документе освещается вычислительный процесс и этапы проверки, выполняемые во время и после анализа WCG. Исследовательская группа опубликовала результаты для трех важных белков вируса Зика: NS3hel, NS2B-NS3pro и NS5 RdRp. Используя WCG, исследователи провели поиск миллионов коммерчески доступных соединений и определили 61 соединение, представляющее интерес для дальнейшего скрининга и оптимизации. После массовых расчетов стыковки соединения были отфильтрованы с использованием моделей машинного обучения, разработанных группой LabMol, для выявления тех, которые обладали цитозащитным действием против вирусной инфекции Зика. Затем были сохранены соединения, которые, как предполагалось, преодолевали гематоэнцефалический барьер, чтобы выбрать те, которые могли бы противодействовать воздействию вируса на центральную нервную систему. Наконец, проверка медицинской химии выявила и отобрала соединения с желаемыми характеристиками, присутствующими в существующих лекарствах.
Рисунок 2: Описание конвейера обнаружения; создано Бруной К.П. Соуза из лаборатории доктора К. Орта Андраде.
Из почти 404 миллионов результатов, сгенерированных WCG, что составляет почти 93 тысячи лет вычислений, 61 попадание было приоритетным для тестирования. Используя ферментативные и фенотипические анализы, в конечном итоге были выбраны пять соединений, поскольку они ингибируют функцию или дестабилизируют три представляющих интерес вирусных белка: протеазу NS2B-NS3, геликазу NS3 и белки-полимеразы NS5. Дальнейшие тесты выявили, что 8 соединений способны защищать клетки от гибели, вызванной вирусом, при этом демонстрируя низкую клеточную токсичность в клетках печени и почек. Два набора из 5 и 8 молекул перекрываются для двух соединений, названных авторами LabMol-301 и LabMol-212.
Доктор Каролина Орта Андраде: «Эта работа продемонстрировала важность интеграции вычислительных и экспериментальных подходов, а также потенциал крупномасштабных совместных сетей для продвижения проектов по поиску лекарств от забытых болезней и новых вирусов, несмотря на отсутствие доступных данных о прямой противовирусной активности и цитопротекторном эффекте, что отражает достоверность расчетных прогнозов». Результаты этого исследования впечатляют, и дальнейшая оптимизация может привести к тому, что эти молекулы будут тестироваться в качестве противовирусных препаратов для лечения вируса Зика. В настоящее время исследователи ищут партнеров для проведения оптимизации с использованием химического синтеза и дальнейших экспериментальных проверок. Мы благодарим добровольцев, которые сделали эти выводы возможными, и команду OpenZika за то, что они поделились этим захватывающим обновлением и за их постоянное участие в WCG. Если у вас есть какие-либо комментарии или вопросы, пожалуйста, оставьте их в этой теме, чтобы мы ответили. Спасибо за Вашу поддержку.
_____________________________________________________________________________
[1] Melina Mottin, Bruna Katiele de Paula Sousa, Nathalya Cristina de Moraes Roso Mesquita, Ketllyn Irene Zagato de Oliveira, Gabriela Dias Noske, Geraldo Rodrigues Sartori, Aline de Oliveira Albuquerque, Fabio Urbina, Ana C. Puhl, José Teófilo Moreira-Filho, Guilherme E. Souza, Rafael V. C. Guido, Eugene Muratov, Bruno Junior Neves, João Hermínio Martins da Silva, Alex E. Clark, Jair L. Siqueira-Neto, Alexander L. Perryman, Glaucius Oliva, Sean Ekins, and Carolina Horta Andrade. Discovery of New Zika Protease and Polymerase Inhibitors through the Open Science Collaboration Project OpenZika. Journal of Chemical Information and Modeling, 62(24), 6825-6843, 2022. DOI: 10.1021/acs.jcim.2c00596
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jcim.2c00596
hoarfrost отреагировал на эту запись.
