Подпроект Smash Childhood Cancer (изучение и борьба с детским раком)
Smash Childhood Cancer
https://www.worldcommunitygrid.org/research/scc1/overview.do
http://www.cancer.org/cancer/neuroblastoma/detailedguide/neuroblastoma-what-is-neuroblastoma
Помогите бороться с детским раком
Фон
Ежегодно около 300 000 детей заболевают раком и около 80 000 умирают от рака1. В 2009 году World Community Grid присоединилась к битве за улучшение этой мрачной статистики, поддержав помощь в борьбе с детским раком. Это исследование помогло ученым открыть несколько потенциальных методов лечения нейробластомы, одного из наиболее распространенных видов рака, поражающих младенцев и детей младшего возраста. Теперь те же ученые расширяют свою команду и исследования для поиска кандидатов в лекарства от дополнительных типов рака у детей с помощью проекта Smash Childhood Cancer.
Эта проблема
За последние 20 лет только небольшое количество новых лекарств, предназначенных для лечения рака у детей, было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Половина всех химиотерапевтических методов лечения детей, больных раком, существует уже 25 или более лет. Члены исследовательской группы Smash Childhood Cancer определили белки и другие молекулы, которые играют ключевую роль в определенных детских раковых заболеваниях. Теперь задача состоит в том, чтобы найти химические препараты-кандидаты, которые специально нацелены на эти ключевые молекулы и, следовательно, контролируют раковые клетки. Однако найти таких кандидатов в лекарства среди миллионов возможных - дорогостоящий и сложный процесс.
Предлагаемое решение
Поиск в таком масштабе возможен только с помощью волонтеров World Community Grid. Эффективность этих химических соединений можно проверить в миллионах виртуальных химических экспериментов, каждый из которых проводится на компьютерах добровольцев или устройствах Android. Эти расчеты позволят определить основные молекулы лекарств, которые могут контролировать каждую из молекул-мишеней, обнаруженных в раковых клетках. Затем лабораторные тесты определят лучшие соединения из выявленных кандидатов для дальнейших исследований и разработки лекарств. Помимо нейробластомы, ученые изначально заинтересованы в разработке методов лечения опухоли головного мозга, опухолей Вильмса (злокачественных новообразований почек), гепатобластомы (рака печени), опухолей половых клеток и остеосаркомы (рака костей). Затем кандидаты на лекарства, выявленные в рамках проектов World Community Grid, обычно проходят обширный процесс разработки, чтобы превратить их в лекарства.
Например, исследователям может потребоваться изменить молекулы, чтобы сделать их более эффективными, устранить токсичность и упростить их применение. Мы надеемся, что этот проект позволит этой исследовательской группе и другим ученым намного быстрее перейти к этой стадии разработки и достичь конечной цели - излечить эти детские раковые заболевания. Как и все другие партнеры по исследованиям World Community Grid, исследовательская группа Smash Childhood Cancer стремится как можно быстрее публиковать все свои данные, чтобы другие ученые могли способствовать развитию некоторых из выявленных многообещающих соединений в новых лекарствах.
Пресс-релиз Международного агентства по изучению рака (Всемирная организация здравоохранения). 15 февраля 2016 г.
Статус проекта и выводы:
В феврале 2014 года исследовательская группа проекта «Помогите бороться с детским раком» опубликовала новаторский документ об открытии семи многообещающих лекарств-кандидатов для лечения нейробластомы, одной из наиболее распространенных и опасных форм детского рака. Узнать больше. Дополнительную информацию о помощи в борьбе с детским раком можно найти по адресу: Новости исследовательского проекта Веб-сайт исследовательской группы на английском и японском языках Обсудите этот проект с исследовательской группой и другими участниками на форуме проекта.
Миссия
Миссия проекта «Помогите бороться с детским раком» - найти лекарства, которые могут вывести из строя три определенных белка, связанных с нейробластомой, одной из наиболее часто встречающихся солидных опухолей у детей. Выявление этих лекарств потенциально может сделать болезнь более излечимой в сочетании с химиотерапевтическим лечением.
Значимость
Нейробластома - одна из самых распространенных опухолей, возникающих в раннем детстве, и самая частая причина смерти детей с солидными раковыми опухолями. Если этот проект будет успешным, он может значительно увеличить показатель излечения нейробластомы, что станет прорывом в лечении этого заболевания, которое до сих пор ускользало от ученых.
Подход
Белки (молекулы, представляющие собой связанную совокупность атомов) являются строительными блоками всех жизненных процессов. Они также играют важную роль в развитии таких заболеваний, как рак. Ученые определили три конкретных белка, связанных с нейробластомой, которые, если их отключить, могут сделать болезнь более излечимой с помощью обычных методов, таких как химиотерапия. В рамках этого проекта проводятся виртуальные химические эксперименты между этими белками и каждым из трех миллионов кандидатов в лекарства, которые, по мнению ученых, потенциально могут блокировать задействованные белки. Компьютерная программа под названием AutoDock проверит, подходят ли форма белка и форма каждого кандидата в лекарство и связываются ли они подходящим образом, чтобы отключить белок. Эта работа состоит из 9 миллионов виртуальных химических экспериментов, выполнение каждого из которых на одном компьютере займет несколько часов, что в сумме составляет более 8000 лет компьютерного времени. World Community Grid выполняет эти вычисления параллельно и, таким образом, значительно ускоряет работу. Ожидается, что проект будет завершен через два года или меньше.
Научная статья (в открытом доступе), где описаны успехи проекта: 7 найденных химических соединений способны удалить нейробластому у мышей. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cam4.175
Краткое обновление исследования от команды Smash Childhood Cancer (машинный перевод)
Опубликовано: 27 июля 2022 г.
Уважаемые волонтеры, мы получили важные новости исследования от команды Smash Childhood Cancer, которыми хотели бы поделиться с вами! В процессе перезапуска исследователи из SCC усердно работали над открытием новых способов предотвращения рака у детей, и мы не можем дождаться, чтобы помочь им в их исследованиях в ближайшее время. Вот чем они поделились с нами: «β-катенин (CTNNB1) является важной частью сигнального пути Wnt/β-катенина, который участвует в регуляции эмбрионального развития и поддержании органов и тканей. Активация сигнального каскада Wnt/β-catenin ингибирует деградацию β-catenin, что, в свою очередь, стимулирует транскрипцию нижестоящих генов-мишеней. Аномальная активация передачи сигналов β-катенина обнаруживается более чем в 70% случаев колоректального рака и нескольких детских опухолей, таких как гепатобластома и краниофарингиома. Активированный β-катенин способствует пролиферации, выживанию и миграции раковых клеток. Следовательно, исследователи пытались использовать стратегии нацеливания на β-катенин, но пока нет определенных эффективных вариантов. Выявление специфических ингибиторов доменов, связывающих белок β-катенин, является одним из наших проектов в рамках программы Smash Childhood Cancers. Тюдзи Хосино синтезировал более 150 химических соединений, нацеленных на сайты связывания β-катенина, на основе информации, полученной из массивной компьютерной сети, пожертвованной добровольцами. Чинг Лау и Годфри Чан проверяли активность некоторых новых соединений in vitro и in vivo с целью возможного клинического применения в будущем».
Ссылка на оригинал: https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/article.s?articleId=774
Обновление исследования группы SCC (гугл-перевод)
Опубликовано: 28 октября 2022 г.
Команда Smash Childhood Cancer (SCC) представила захватывающую обновленную информацию о результатах проверки трех проектов. Поскольку научные открытия на платформе WCG требуют значительного времени для анализа и проверки, мы с большим энтузиазмом делимся с вами недавним обновлением от команды Smash Childhood Cancer.
Повышение эффективности химиотерапии: ингибиторы PAX-FOXO1 при раке мышц у детей
В работе, поддерживаемой Фондом «Миссия Меган», Детский институт развития терапии рака (cc-TDI.org; под руководством доктора К. Келлера) сотрудничал с доктором Тюдзи Хосино из Университета Тиба и World Community Grid (WCG) для разработки маловероятного лекарства: ингибитор «фактора транскрипции». При детской мышечной рабдомиосаркоме два нормальных фактора транскрипции PAX3 и FOXO1 «ломаются», а затем сливаются друг с другом. Образующийся фактор транскрипции PAX-FOXO1 запускает программу других генов, что приводит к резистентности к химиотерапии, рецидиву и иногда к смерти. С помощью WCG было проверено 8 миллионов соединений, и было идентифицировано всего 24 соединения. К настоящему времени подтверждено, что 5 останавливают действие транскрипционного фактора PAX-FOXO1. Руководителем проекта cc-TDI является Киё Нагамори.
Остановка метастазирования детских сарком
В работе, поддерживаемой Фондом Pheonix Spangler, Институт развития детской терапии рака (cc-TDI.org) сотрудничал с доктором Тюдзи Хосино из Университета Тиба и World Community Grid (WCG) для разработки низкомолекулярных ингибиторов белка остеопонтина. Остеопонтин — это белок, вырабатываемый раковыми клетками как способ сблизить кровеносные сосуды. Затем эти сосуды являются путем распространения по всему телу. В работе по оценке химических веществ с помощью вычислительного моделирования и экспериментально идентифицированных соединений от сотрудника Айкута Урена из Джорджтаунского университета мы определили соединения, которые связывают остеопонтин. Следующим шагом является определение того, останавливают ли эти соединения образование кровеносных сосудов и метастазирование, возникающее в результате применения остеопонтина. Генетически модифицированные мыши с нормальным уровнем или отсутствием остеопонтина делают эту работу возможной. Руководителем проекта cc-TDI является Шефали Чаухан.
Остановка драйвера нейробластомы TrkB
В исследованиях, посвященных Алиссе, Детский институт развития терапии рака (cc-TDI.org) сотрудничал с доктором Тюдзи Хосино и доктором Акирой Накагаварой из Университета Тиба и World Community Grid (WCG) для разработки селективного ингибитора следующего поколения - белок TrkB. TrkB управляет ростом и прогрессированием рака нервных клеток у детей, нейробластомы. TrkB является сестринским белком TrkA, который представляет большой фармацевтический интерес при саркомах и раке легких. Ингибиторы TrkB, разработанные с помощью эволюционирующих химических веществ, полученных в результате компьютерного моделирования, обладают повышенной растворимостью, но сохраняют активность против TrkB. Руководителем проекта cc-TDI является Сяолэй Лянь.
Спасибо доктору Келлер и остальной команде SCC за вашу невероятную работу. Мы с нетерпением ждем информации о дальнейшем успехе этих методов лечения и новых прогнозов на WCG для новых целей.
Источник:https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/article.s?articleId=777
Похоже проект продолжает работу: https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/article.s?articleId=783
Проект SCC начинает новый этап в своем стремлении вылечить детский рак
Проект SCC вступил в следующую фазу исследований, и были подготовлены новые рабочие единицы для перезапуска BOINC.
Проект: Разбить детский рак
https://www.worldcommunitygrid.org/research/scc1/overview.do
Опубликовано: 22 марта 2023 г.
Фон
В то время как белки и другие молекулы, которые играют ключевую роль в развитии рака у детей, были идентифицированы, поиск кандидатов в химические соединения (лекарства), которые могут воздействовать на эти молекулы и изменять их функцию, является длительным процессом.
Используя вычислительную мощность WCG, команда Smash Childhood Cancer смогла найти миллионы лекарств-кандидатов для возможного клинического применения.
Проект работал с перерывами, выявляя возможные кандидаты в лекарства, а затем тестируя их в лаборатории. По состоянию на декабрь 2020 года волонтеры WCG пожертвовали команде SCC 48 000 часов вычислений. С тех пор команда была занята проверкой полученных результатов (см. последние обновления).
https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/article.s?articleId=777
Обновление за март 2023 г.
https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/article.s?articleId=765
Мы рады поделиться новостью от команды Smash Childhood Cancer о начале нового этапа в их стремлении вылечить рак.
Новым целевым белком является MyoD1 (белок миогенной дифференцировки и одна из его мутаций, L122R.
MyoD1 представляет собой фактор транскрипции, который активирует специфичные для мышц гены и участвует в переключении между ростом клеток и дифференцировкой клеток. Потеря контроля над этим переключателем может вызвать образование рибомиосарком.
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MYOD1
https://www.rcsb.org/structure/1mdy
L122R — это мутация, часто встречающаяся при рибомиосаркоме, и она связана с худшим прогнозом протекания болезни. Учитывая кристаллическую структуру, хранящуюся в базе данных белков, цель состоит в том, чтобы найти соединения, которые действуют на мутантный тип, но не действуют на дикий тип.
Кристаллическая структура комплекса MyoD домен bHLH-ДНК: перспективы распознавания ДНК и последствия для активации транскрипции.
Для помощи в поиске были подготовлены новые рабочие единицы SCC, и волонтеры, которые следят за этим проектом, смогут загрузить их, как только мы перезапустим BOINC после сбоя хранилища.
Если у вас есть какие-либо комментарии или вопросы, пожалуйста, оставьте их в этой теме, чтобы мы ответили. Спасибо за вашу поддержку, терпение и понимание.
https://www.worldcommunitygrid.org/forums/wcg/viewthread_thread,45140
команда WCG
Источники:
Себир, Нью-Джерси, Мэлоун М. Экспрессия миогенина и MyoD1 при рабдомиосаркомах у детей. Журнал клинической патологии 2003; 56:412-416.
Мутация MYOD1 взаимодействует с активацией пути PI3K в ERMS. Рак Дисков 1 июля 2014 г .; 4 (7): OF19. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-RW2014-109.
Кристаллическая структура комплекса MyoD bHLH домен-ДНК: перспективы распознавания ДНК и последствия для активации транскрипции. Ма, П.К., Роулд, М.А., Вайнтрауб, Х., Пабо, К.О. Ячейка 77: 451-459. PubMed: 8181063. PDB DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(94)90159-7
https://doi.org/10.1016/0092-8674(94)90159-7
https://www.rcsb.org/search?q=rcsb_pubmed_container_identifiers.pubmed_id:8181063
Да, это действительно потрясающая новость!
Осталось лишь дождаться, когда же они, наконец, починят проект. Уже больше трех недель прошло, как проект поломался. У меня зависло около 200 посчитанных заданий.
Если каждый день кранчеры жертвовали подпроектам WCG примерно 360 лет процессорного времени, то нетрудно посчитать, что за три недели проект потерял более 7500-процессоро лет! Цифра огромная!
Команда SCC начала исследование новой мишени под названием FLI-1, гена, который контролирует пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток. При слиянии с EWSR1 комбинированный белок EWS-FLI-1 является важным фактором роста клеток саркомы Юинга. Создание контрмер против FLI1 в виде ингибиторов может привести к излечению саркомы Юинга в будущем. Для получения дополнительной информации прочитайте нашу предыдущую статью об обновлении SCC .
Мы рады сообщить, что с сегодняшнего дня мы смогли сделать новые рабочие единицы SCC доступные для волонтеров. Команда SCC поделилась с нами этим заявлением о характере этих рабочих единиц:
В Институте развития детской онкологической терапии мы очень рады работать с доктором Тюдзи Хосино из Университета Тиба в рамках международного сотрудничества World Community Grid.
Наш существующий проект, который уже обработал:
- ингибитор белка PAX-FOXO1, вовлеченного в иногда смертельный рак мышц у детей, рабдомиосаркому. Результаты этого проекта и запланированные последующие исследования недавно были рассмотрены NIH и получили очень положительную оценку.
- ингибитор фактора транскрипции CREB при раке подростков и молодых взрослых, светлоклеточной саркоме. Наша связанная с этим работа с нашими коллегами из Atomwise была недавно опубликована в British Journal of Cancer. Работа WCG расширяет эту программу открытия лекарств.
- ингибитор остеопонтина, прометастазирующего фактора многих видов рака у детей и взрослых.
- ингибитор белка TrkB детского рака нервной системы, нейробластомы.
Новые рабочие единицы:
- связывающие соединения для белка FLI1, обнаруженные в раковых опухолях саркомы Юинга,
- связывающие соединения для мутантного белка MyoD1, обнаруживаемого при неблагоприятном прогнозе склерозирующего рака и рабдомиосаркомы из веретенообразных клеток, и
- связывающие соединения для белка KLF15, обнаруженные в неизлечимой детской и взрослой раковой миоэпителиальной карциноме. https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/article.s?articleId=792
Обновление исследования от команды SCC (октябрь 2023 г.)
Проект Smash Childdhood Cancer (SCC) направлен на поиск лучших лекарств, воздействующих на ключевые молекулы, вызывающие рак у детей. Добровольцы World Community Grid по всему миру вложили в этот проект более 57 тысяч процессоро-лет. Благодаря их помощи команде удалось разработать лекарства от нескольких типов рака, таких как нейробластома (рак нервных тканей), гепатобластома (рак печени), остеосаркома (рак кости) и, совсем недавно, саркома Юинга.
Новости исследований SCC
Доктор Шефали Чаухан из cc-TDI продолжает проверять три новых соединения из исследований по моделированию CREB1, которые обладают перекрестной специфичностью к FLI1, структурированной половине белка EWSR1::FLI1 при саркоме Юинга. Никита Розанов из cc-TDI и доктор Тюдзи Хосино из Университета Тиба обрабатывают результаты по Брахиурии (хордома), FLI1 (саркома Юинга), KLF15 (миоэпителиальная карцинома) и MyoD1 (склерозирующая и веретеноклеточная рабдомиосаркома), которые доктор Чаухан и его коллеги затем подтвердит. Доктор Чарльз Келлер недавно представил дополнительную работу над PAX3/7::FOXO1, которая в настоящее время финансируется Национальными институтами здравоохранения, в качестве предварительных данных для исследования рака Великобритании - NCI Grand Challenge стоимостью 25 миллионов долларов в сотрудничестве с Nurix Therapeutics и сетью академических сотрудников.
Благодарим команду SCC за то, что поделились с нами этим обновлением. В настоящее время рабочие подразделения SCC не будут доступны, поскольку команда сосредоточена на проверках предыдущего запуска. Если у вас есть какие-либо вопросы или комментарии, пожалуйста, оставьте их в этой теме , чтобы мы могли ответить.
Команда WCG
Источник: https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/article.s?articleId=803