Проект Rosetta@Home
Цель проекта - решение одной из самых больших проблем в молекулярной биологии - вычисление 3-х мерной структуры белков из их аминокислотных последовательностей. Благодаря недавно завершенному проекту "Геном человека" известны аминокислотные последовательности всех белков в человеческом организме. Исследования по данному проекту также помогут в проектировании новых, не существующих белков. В случае успешного решения данных проблем мы сможем бороться с такими болезнями как рак, малярия, болезнь Альцгеймера, сибирская язва и другими генетическими и вирусными заболеваниями.
По сути Rosetta - это компьютерная программа для поиска:
- структуры с наименьшей энергией для заданной аминокислотной последовательности для предсказания структуры белка,
- обратная задача - поиск аминокислотной последовательности с наименьшей энергией для заданной белковой структуры;
а также расчета взаимодействия комплекса белок-белок.
В данном проекте используется обратная связь по прогнозированию и полученным результатам, чтобы улучшать потенциальные функции и алгоритмы поиска.
Информация о проекте Rosetta@home... 2019 год
Решил составить краткий список научных достижений за прошедшую пятилетку, которые стали возможными благодаря Розетте, чтобы иметь представление, в каких направлениях сейчас ведутся работы. Так как я не специалист по биологии и медицине, попробовал начать с научно-популярных статей, благо об успехах Дэвида Бэйкера и его коллег пишут довольно много и часто, чему в немалой степени способствует широта его взглядов и талант популяризатора. Первая попавшаяся мне на глаза статья в журнале Science [Thisproteindesigneraimstorevolutionizemedicinesandmaterials] оказалась довольно удачной, ибо легко читается и вместе с тем описывает своего рода революцию, которая произошла за последние годы в области предсказания структуры белка и благодаря которой стало возможным проектирование и создание искусственных белков с нужными функциями. Суть этой революции иллюстрирует ролик из данной статьи, переведенный на русский язык:
(Как оказалось впоследствии, многие публикации переведены на русский язык, но они разбросаны по всему рунету без какой-либо системы и часто с произвольными заголовками. Поэтому там, где это возможно, я буду давать ссылки на руcскоязычный вариант, а на статьи, для которых перевода не нашел, -- в первоисточнике).
Вот, например, перевод хорошей обзорной статьи из Нью-Йорк Таймс всего годичной давности: Спроектируй своё тело
http://t-human.com/news/design-your-body
Более подробно о подходе, который иллюстрирует видео, можно также прочитать в другой статье на русском (под "коллективом ученых" там подразумевается Сергей Овчинников, работающий с Бэйкером, и его коллеги): Метагеномика помогла предсказать структуры для 614 семейств белков
https://nplus1.ru/news/2017/01/20/metagenomics
В целом, основные результаты, которые мне, как неспециалисту, удалось наскрести из научных и околонаучных публикаций, датированных пятью последними годами, сводятся к следующему (пусть компетентные люди меня поправят или дополнят, если что):
----------------------------------------------------------------
- Универсальное средство против гриппа. Создан белок, блокирующий гемагглютинин -- неизменную часть вируса гриппа, которая позволяет ему проникать сквозь мембрану внутрь клетки (Пару-тройку лет назад у нас об этом писали многие центральные СМИ: [Американские ученые нашли уязвимое место вируса гриппа, Препарат HB36,6 — спасение от всех штаммов гриппа, Искусственный белок побеждает грипп] и т.д.). Препарат впрыскивали в нос мышам, зараженным смертельной дозой вируса, или вводили здоровым мышам, которых впоследствии инфицировали. Все грызуны выжили. Как пишут в статьях, по эффективности он в десять раз превосходит представленный на рынке препарат Тамифлю. К тому же действует против разных штаммов вируса гриппа, который год от года мутирует. - В ходе этих работ были также созданы короткие белки ("mini-proteinbinders"), которые связывают и нейтрализуют смертельно опасный нейротоксин ботулизма. В экспериментах с мышами они предотвратили проникновение токсина ботулизма в клетки мозга [Разработан ускоренный метод создания тысяч стабильных белков].
https://www.interfax.ru/world/493799
http://novayagazeta-ug.ru/article/u4949/2016/02/09/132504
https://scientificrussia.ru/articles/iskusstvennyj-belok-pobezhdaet-gripp
https://hightech.fm/2017/09/28/protein-rapid
- Создан искусственный иммуностимулирующий белок для борьбы с раком -- функциональный аналог интерлейкина-2 (IL-2), но лишенный его побочных эффектов. В модели рака толстой кишки и меланомы у мышей соединение уменьшало побочные эффекты, связанные с α-рецепторами, сильно сдерживало рост опухоли и даже устраняло опухоли у части животных. Обычные IL-2, которые давали другим мышам, не выполняли последнюю функцию. По словам эксперта, новый препарат может позволить врачам предоставлять пациентам лечение в большем объеме и на более длительные периоды, чтобы помочь иммунной системе избавиться от рака. Он также может оказаться полезным в сочетании с одобренными иммунотерапевтическими препаратами, называемыми ингибиторами контрольных точек иммунитета, которые блокируют скрытие опухолей от иммунной системы. Пока белок был протестирован только на животных, но вскоре он может быть проверен и на людях [Создан белок против рака без побочных эффектов]. https://scientificrussia.ru/articles/sozdan-belok-protiv-raka-bez-pobochnyh-effektov
- Созданы искусственные белки-ферменты, разушающиеглютен (клейковину) -- вещество из пшеницы, которое содержится во многих продуктах, но не переносится большим количеством людей, страдающих заболеваниями ЖКТ или обладающих повышенной чувствительностью к нему. Лекарство может приниматься перед едой и затем участвовать в процессе пищеварения. В отличие от натуральных ферментов, искусственные белки действуют только на глютен, избегая побочных эффектов, и могут достаточно долго находиться в агрессивной среде желудка, не разрушаясь сами. В ближайшее время планируется их клиническое испытание на людях [ScientistsDevelopingDesignerEnzymestoTreatCeliacDisease].
https://theceliacscene.com/synthetic-biology-designer-enzymes-celiac-disease/
- Созданы белки-ферменты (катализаторы), способные превращать атмосферный углекислый газ в органические молекулы -- потенциальный источник для углеродно-нейтрального топлива [Computationalproteindesignenables a novelone-carbonassimilationpathway, Unleashingthe Power ofSyntheticProteins]
http://www.futurepostponed.org/blog/syntheticproteins
- Ученые смоделировали и получили искусственный белок бочкообразной формы, внутренняя полость которого может связываться с молекулой DFHBI, светящейся в связанном состоянии. Когдабелокввеливклетки, содержащиемизернуюдолю DFHBI, тезасветились [Watch these new ‘designer proteins’ light up when they hit their target]. Этот подход позволяет разрабатывать биосенсоры для диагностики и лечения опасных заболеваний, а также для мониторинга эффективности лечения.
- С применением данной методики разработаны белки-сенсоры, которые могут обнаруживать очень малое присутствие опиоидного вещества фентанил, что может использоваться в медицинских целях, в борьбе с наркоманией или для контроля окружающей среды [Computationaldesignofenvironmentalsensorsforthepotentopioidfentanyl]. По заказу военных ученые вывели генномодифицированную форму цветка-сорняка РезушкаТаля, в которой присутствует этот белок. Его предлагается высаживать в местах предполагаемой химической атаки, и в случае появления фентанила в воздухе трава будет светиться) [MeettheBiochemistEngineeringProteinsFromScratch, Sensorsforthepotentopioidfentanyl].
https://elifesciences.org/articles/28909
http://discovermagazine.com/2018/nov/all-in-the-fold
Также ведется аналогичная работа над биосенсорами для афлатоксина -- смертельно опасного токсина, вырабатываемого грибами на зерновых культурах и вызывающего рак печени. Зерно должно само сигнализировать о наличии в нем опасного вещества.
- Разработаны самособирающиеся белковые контейнеры (очень точно, на атомарном уровне), способные заключать в себе нужный груз (лекарство и т.п.) для доставки в организм. Одновременно они могут нести на своей поверхности белки, способные связываться с похожими белками на определенных клетках -- принципиально новый способ доставки лекарств к клеткам без побочных эффектов для всего организма [Самособирающийся белковый икосаэдр, DesignedProteinContainersPushBioengineeringBoundaries].
http://www.vechnayamolodost.ru/articles/nanotekhnologii/samosobirayushchiysya-belkovyy-ikosaedr/
http://www.ipd.uw.edu/2016/07/designed-protein-containers-push-bioengineering-boundaries/
- Новые белковые контейнеры как средство доставки генов через организм [Evolutionof a designedproteinassemblyencapsulatingitsown RNA genome]. Эти гены могли бы исправлять наследственные болезни. Они также рассматриваются как способ перепрограммировать иммунные клетки на борьбу с раком.
https://www.nature.com/articles/nature25157
- Разработаны искусственные трансмембранные белки, их удалось изготовить внутри бактерий и клеток млекопитающих -- методика, которая позволит исследователям создавать трансмембранные белки с совершенно новыми структурами и функциями [Ученые создали сложные трансмембранные белки с нуля].
https://ab-news.ru/2018/03/04/uchenye-sozdali-slozhnye-transmembrannye-belki-s-nulya/
- Обнаружена связь между болезнью Альцгемейра и тау-белком, который вызывает воспалительные процессы, приводящие к повреждениям мозга. Это многообещающее открытие может привести к появлению новых форм терапии этой болезни [Открыта важная роль тау-белка в болезни Альцгеймера].
https://hightech.fm/2017/09/27/alzheimer-gene
- Кроме того, ученым удалось спроектировать и скомпилировать библиотеку многих новых стабильных пептидных структур, которые могут служить базовыми платформами для архитектуры новых препаратов. Эти методы можно использовать для собственной разработки пептидов с абсолютно произвольными формами и функциями, исходя из требований пользователя. "Мы выделили огромное количество уникальных форм, которые могут образовывать пептиды. Это буквально руководство для разработки следующего поколения лекарств", -- заявляют ученые. [Зелёный свет пептидным лекарствам].
http://t-human.com/news/green-light-to-peptide-drugs
- Получены белки, самоорганизующиеся в поверхностный слой толщиной в одну молекулу, что предполагает возможность создания новых органических антикорозийных покрытий, солнечных батарей и электронных устройств [Thisproteindesigneraimstorevolutionizemedicinesandmaterials, Unleashingthe Power ofSyntheticProteins].
http://www.futurepostponed.org/blog/syntheticproteins
- Получены белки, самоорганизующиеся в белковые нити. Они могут служить основой для различных областей применения: от новых диагностических тестов до производства сверхпрочных материалов и наноэлектроники [Впервые ученые создали с нуля самоорганизующиеся белковые нити].
- Подобные белки могут также быть использованы и для создания энергоэффективных белковых логических систем. Самоорганизующиеся искусственные белки могли бы быть проще и дешевле в производстве, чем кремниевая логика [Unleashingthe Power ofSyntheticProteins, Programmabledesignoforthogonalproteinheterodimers]. В конечном итоге, мы способны создать молекулярные машины [Спроектируй своё тело].
http://www.futurepostponed.org/blog/syntheticproteins
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0802-y
http://t-human.com/news/design-your-body
- Еще одна работа, вроде на русском, но я так и и не понял, о чем она: Самоорганизующиеся циклические белковые гомоолигомеры
https://rus.sciences-world.com/self-assembling-cyclic-protein-homo-oligomers-73200
Конечно, эти и другие исследования, включая разработку новых методик и алгоритмов, ведутся параллельно и одновременно разными группами, но общее представление о том, что и зачем считают в Розетте, думаю, получить можно.
Rosetta's role in fighting coronavirus
https://boinc.bakerlab.org/rosetta/forum_thread.php?id=13533&sort_style=&start=0
Проект работает над коронавирусом SARS-CoV-2
Хотелось бы верить, что результаты будут использованы. Но терзают смутные сомнения.
Кто что думает?
Если результаты дадут хотя бы подсказку как помочь и остановить
То толк в этом есть
Сейчас в обстановке большой нагрузки на сервер Rosetta надо бы агитировать пользователей чтобы они ставили бы время счёта 24 часа, чтобы снизить нагрузки на сервер Rosetta.
Надеюсь у Rosetta@Home чекпоинты есть и нормально работают?
На счет ковида, не знаю. Но у меня обычный фолдинг иногда выдавал ошибку. Обидно будет когда после часов 15- 20 расчётов выдаст ошибку в расчёте. Поставил 4 часа на задание. Проект требует чуть больше гига на задание, у кого много ядер нужно быть внимательным.
Добрый день! Возник вопрос. Задания считаются, затем никак отправиться не могут. Так постоянно. Подключаюсь, трачу время, отключаюсь, не отключаюсь... Жду... Не отправляются, ресурсы жгутся впустую. С проектом завязывать?
Сейчас серверы Rosetta очень сильно перегружены. К тому же ещё и соревнование сейчас на boincstats идёт.
Можно пока временно TN-Grid посчитать.
Нет. Там до перегрузок так и было. Бессовестный проект. Жрет немыслимые ресурсы, а потом результат получить не желает